Anticuerpos de dominio único derivados de llamas inmunizadas con proteínas de espícula de coronavirus, neutralizan de manera eficaz los virus SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2, incluyendo todas las variantes circulantes.
En un avance que podría cambiar el panorama de la lucha contra los coronavirus, un equipo internacional de científicos liderado por investigadores del VIB-UGent Center for Medical Biotechnology ha descubierto una familia de anticuerpos de dominio único (VHHs, también conocidos como nanobodies) que neutralizan los virus SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2. Estos VHHs, derivados de llamas inmunizadas con proteínas de espícula de coronavirus, se dirigen específicamente a la subunidad S2 de la espícula viral, una región más conservada y menos propensa a mutaciones. Este hallazgo promete el desarrollo de terapias universales contra sarbecovirus, superando la resistencia que han desarrollado las variantes a los anticuerpos monoclonales tradicionales.
¿Qué es la Espícula del Virus y por qué es importante?
La espícula (spike) es una proteína en la superficie del SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19. Es como una “llave” que el virus usa para entrar en nuestras células. La espícula tiene dos partes principales: S1 (la parte de arriba, que incluye el dominio de unión al receptor o RBD) y S2 (la parte de abajo, más cerca de la membrana del virus). La S1 ayuda al virus a pegarse a las células humanas a través del receptor ACE2. La S2 es responsable de la fusión de membranas, es decir, une la envoltura del virus con la membrana de la célula para que el virus libere su material genético adentro y se multiplique.
La mayoría de los anticuerpos terapéuticos (como los monoclonales) atacan la S1, pero las variantes del virus mutan mucho allí, haciendo que esos anticuerpos pierdan efectividad. La S2 es más conservada (cambia menos), por lo que es un mejor objetivo para anticuerpos que funcionen contra muchos coronavirus.
Cómo descubrieron estos VHHs
Los científicos inmunizaron una llama con proteínas de espícula de SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 y MERS-CoV. Luego, crearon una biblioteca de VHHs (anticuerpos de dominio único, que son más pequeños y estables que los anticuerpos normales) y los seleccionaron para que se unieran a la S2 del SARS-CoV-2, ignorando el RBD. Usaron técnicas como biopanning (una forma de filtrar anticuerpos con fagos) y pruebas de neutralización con pseudovirus (virus falsos hechos con VSV y la espícula del SARS).
Encontraron una familia de VHHs que se unen a la S2 y neutralizan el virus con una potencia muy alta. El mejor, llamado R3DC23, tiene un IC50 (concentración que inhibe el 50% de la infección) tan bajo como 1.1 ng/mL contra variantes como D614G, BA.5, XBB y hasta las más nuevas como KP.3 o XEC. Estos VHHs también neutralizan virus auténticos (reales) en células.
Para hacerlos más útiles en humanos, los humanizaron (cambiaron partes para que parezcan humanos) y los fusionaron con un Fc de IgG1 humano (para que duren más en la sangre y sean bivalentes). La versión huR3DC23-Fc es aún más potente y protegió a ratones K18-hACE2 y hámsters de la infección letal, reduciendo la replicación viral en los pulmones.
Cómo funcionan: Bloquean la fusión de membranas
Estos VHHs no impiden que el virus se pegue al ACE2 (no compiten con el receptor). En cambio, evitan la fusión de membranas después de la unión. La S2 tiene regiones llamadas HR1 y HR2 (heptad repeats), que forman un coiled-coil (una hélice enrollada) en la forma prefusión (antes de la fusión). Durante la infección, la espícula cambia a postfusión, formando un six-helix bundle (6HB) que acerca las membranas.
R3DC23 se une a un epítopo cuaternario (una estructura formada por varias partes juntas) en la parte proximal a la membrana del HR2 coiled-coil. “Abraza” fuertemente las tres hélices del HR2 en su forma trimérica (de tres unidades), bloqueando el cambio conformacional necesario para la fusión. Pruebas como HDX-MS (espectrometría de masas con intercambio hidrógeno-deuterio) mostraron que protege péptidos del 1187 al 1205. En cristales, se ve que tres VHHs se unen por espícula trimérica.
En experimentos, evitan la formación de sincitios (células fusionadas) en cultivos celulares, incluso después de la infección. Mutantes de escape (virus que resisten el VHH) son raros y pierden infectividad, porque mutan en L1197P, L1200P o Q1201R/K, rompiendo el HR2.
Por qué es importante
Este descubrimiento abre la puerta a biológicos pan-sarbecovirus (que funcionen contra muchos coronavirus relacionados). Podrían usarse en tratamientos preventivos o post-exposición, y el modo de unión único podría aplicarse a otros virus de fusión clase I (como el VIH).
En resumen, estos VHHs son como “pinzas” moleculares que fijan la base de la espícula, impidiendo que el virus entre en las células. Para estudiantes de bachillerato: imagina la espícula como un resorte que debe desenrollarse para infectar; estos anticuerpos lo mantienen enrollado.
Con información de revista Nature Communications
