Por primera vez, investigadores han logrado observar en tejido cerebral los diminutos agregados proteicos que se cree inician el proceso destructivo en la enfermedad de Parkinson.
El descubrimiento, logrado por un equipo internacional liderado por científicos de la Universidad de Cambridge, el University College London (UCL), el Francis Crick Institute y la Polytechnique Montréal, abre una ventana inédita al entendimiento de esta patología neurodegenerativa que afecta a millones en todo el mundo.
El descubrimiento se obtuvo desarrollando una técnica de imagen llamada ASA-PD (Advanced Sensing of Aggregates – Parkinson’s Disease). Este método permite generar mapas a gran escala de los oligómeros de α-sinucleína –las estructuras nanométricas de proteína que actúan como “semillas tóxicas” en la progresión de la enfermedad– directamente en muestras de cerebro postmortem.
La enfermedad de Parkinson (EP), el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer, se caracteriza por la acumulación de agregados proteicos grandes conocidos como cuerpos de Lewy, que contienen fibrillas de α-sinucleína. Sin embargo, los científicos han sospechado durante años que no son estos cuerpos los verdaderos culpables iniciales, sino sus precursores más pequeños: los oligómeros. Estos “clusters” proteicos, formados por decenas o cientos de unidades de la proteína α-sinucleína, son altamente tóxicos, capaces de propagarse entre neuronas y desencadenar la muerte celular, pero su visualización en tejido humano ha sido hasta ahora imposible debido a su tamaño nanométrico y su señal fluorescente extremadamente débil.
“Esta es la primera vez que podemos mirar directamente a los oligómeros en tejido cerebral humano a esta escala: es como poder ver estrellas a plena luz del día”, explicó la coautora principal, la Dra. Rebecca Andrews, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Steven F. Lee en la Universidad de Cambridge. La técnica ASA-PD combina la supresión de autofluorescencia (para reducir el ruido de fondo) con microscopía de fluorescencia de molécula única, maximizando la sensibilidad y permitiendo detectar y analizar millones de estos agregados en una sola muestra.
Para demostrar su utilidad, el equipo analizó alrededor de 1.2 millones de oligómeros nanométricos extraídos de la corteza cingulada anterior en 15 muestras de cerebro de pacientes con Parkinson y 15 de controles sanos de edad similar. Los resultados revelaron un hallazgo clave: aunque los oligómeros están presentes tanto en cerebros sanos como enfermos, en la EP se observa un cambio específico en una subpoblación de estos agregados. En los pacientes, estos oligómeros son más grandes y abundantes en ciertas regiones, lo que indica que representan una característica temprana de la proteinopatía subyacente. “Su presencia en controles y enfermos sugiere que los pequeños agregados de α-sinucleína se forman bajo condiciones fisiológicas normales, donde su producción y eliminación están en equilibrio. En la EP, este equilibrio se rompe, permitiendo su acumulación y propagación”, detallan los autores en el estudio.
Este descubrimiento no solo valida la hipótesis de que los oligómeros son los verdaderos “disparadores” de la patología –un debate controvertido en la neurociencia–, sino que proporciona datos cuantitativos sobre su densidad, distribución y tamaño. Anteriormente, los estudios se limitaban a proteínas recombinantes en laboratorio o modelos animales, que no replican fielmente las estructuras nativas en humanos. Ahora, ASA-PD permite medir cada etapa de la vía de agregación proteica en tejido real, lo que podría acelerar el desarrollo de biomarcadores para diagnóstico precoz y terapias dirigidas a bloquear estos oligómeros antes de que formen los cuerpos de Lewy irreversibles.
Con información de Nature Biomedical Engineering
